智能纳米机器用于重大疾病治疗的研究进展

　　［摘要］我国重大疾病的发生率和致死率居高不下，随着老年社会程度的不断加深，需要更强有力的医药原始创新动力支撑不断增长的医学需求。医用纳米技术作为新兴的疾病预防、检测、成像和治疗技术，将是未来医疗体系的重要组成部分。目前我国在纳米药物治疗重大疾病（如肿瘤、血栓性疾病等）和药物递送领域的基础研究已经处于世界前列。其中，用于疾病治疗的智能纳米机器作为一个新兴的交叉科学，可实现药物在病灶部位的精准可控释放，未来有可能成为药物研发中的变革性力量。但是，智能纳米机器在药物智能化设计、体内外精准操控、体内代谢行为和生物效应评价以及临床转化等方面还有待进一步的突破。需要从基础研究和应用技术两个方面，为学科领域的进一步快速发展和临床转化应用创造条件。本文从国家战略需求出发，讨论了智能纳米机器的设计原则与发展趋势，根据基础和应用两方面面临的挑战，分析了智能纳米机器研究中的关键科学问题和未来发展方向，并提出一些建议和发展目标，以加速我国智能纳米机器药物的研究和商业化进程。

　　［关键词］智能纳米机器；药物递送；精准医学；临床转化；交叉科学

　　１医用纳米技术的战略意义

　　近年来我国的医疗水平不断提升，人口寿命不断延长。２０００至２０１５年，我国人口平均预期寿命由７１．４０岁上升至７６．３４岁，但与之伴随的则是人口的深度老龄化，２０１９年，６５岁及以上人口突破１２％，是世界上人口老龄化速度最快的之一［１］。人口老龄化不仅冲击经济建设和社会福利保障体系，同时也给医疗结构带来新的挑战。１９９０—２０１７年，我国传染病和新生儿疾病致死率大幅降低，疾病谱转变为以心脑血管疾病、恶性肿瘤为代表的非传染性疾病［２］；同时，全社会对疾病预防、检测、成像和治疗提出新的要求。然而，目前我国的重大疾病药物和高端医疗器械高度依赖于进口，造成严重的医疗负担。特别是新型冠状病毒全球大流行，更是将应急反应和传染病防控能力，包括疫苗研发和新药研发能力推至全球的焦点。２０２０年９月，习近平总书记在《求是》杂志发表重要文章强调“集中力量开展核心技术攻关，持续加大重大疫病防治经费投入，加快补齐我国在生命科学、生物技术、医药卫生、医疗设备等领域的短板”，将生命安全和生物安全领域的重大科技成果提升到国之重器层面。因此，我国亟需进一步加强药物原始创新能力，促进由仿制药到原研药的转变，同时进一步在关键医药创新领域加强原始创新能力，减轻国家医疗负担，维护国家生物安全。

　　２第三代纳米药物———医用智能纳米机器的设计原则和发展趋势

　　纳米技术广泛地渗透到疾病预防、检测、成像、治疗的方方面面，例如纳米孔用于长程核酸测序以早期检测疾病相关的ＤＮＡ甲基化，微流控芯片／生物条码使用少量样品即可检测多个疾病标志物，量子点、微囊泡和Ｆｅ３Ｏ４纳米颗粒增强光学、超声与核磁成像等［９－１１］。在治疗方面，微针贴片局部透皮给药可以解决长效缓释问题，同时提供了一种全新的无痛给药与体液抽取方式，入选世界经济论坛和《科学美国人》共同评选出的２０２０年十大新兴技术进步。

　　３智能纳米机器药物研究的关键挑战和瓶颈问题

　　智能纳米机器是多学科交叉的产物，既有大量的多学科的基础研究问题，又有巨大的临床需求为导向的技术挑战。因此，从基础和应用两方面，智能纳米机器的研究需要突破几个重要的评价和挑战。

　　３．１医用纳米机器基础研究中的关键科学问题尽管目前已有各种智能纳米机器的设计，但纳米机器的生物效应和构效关系方面的研究仍不够深入。安全性是药物使用的前提，因此医用纳米机器的生物效应，尤其是毒理的研究是医用纳米材料的应用基础。在健康和疾病动物模型水平，用多种方式标记和检测纳米机器及其降解产物的吸收、分布、代谢和排泄，详细绘制纳米机器从进入到排出活体的时空分布；在组织层面，除了传统的病理切片，用质谱流式和单细胞多组学等新兴技术细致地描绘细胞类型分布以及受影响的信号通路；在细胞水平，充分研究纳米机器的内吞途径以及对炎症通路、程序性死亡和功能调节通路的影响。该系列问题的深入研究，不仅是医用纳米机器临床前研究的必要环节，也是评价环境及商品中存在纳米材料生物安全性的重要方法。

　　３．２智能纳米机器应用研究中的关键技术挑战

　　智能纳米机器的应用研究是利用现有的材料、生物技术，针对临床实践中的具体需求，结合药物作用位点、给药方式，设计精巧实用和巧妙的纳米载体。工业生产与实验室小体系合成的动量、热量和质量传递都不同，扩大体系过程中会面临未知的风险；同时，临床应用对纳米药物的均一性和批次间稳定性提出了更高的要求，因此纳米机器的设计需要在功能性和复杂性两方面作好平衡，筛选更合适的适应症和患者是智能纳米机器转化过程中的关键问题。

　　４加速智能纳米药物领域发展的若干思考

　　目前纳米药物领域发表的纳米递药相关研究成果中，５０％以上属于抗肿瘤治疗领域。这可能是由于肿瘤的广泛性与严重性、抗肿瘤药物的庞大市场、临床上抗肿瘤纳米药物的广泛应用、人们对肿瘤细胞及其微环境了解的深入以及相对成熟的抗肿瘤纳米药物生物学评价体系。但是，纳米药物从进入血管到被肿瘤微环境中的细胞吞噬面临多道限速步骤，需要设计构建多功能的纳米机器。相对而言，适合用纳米机器治疗的疾病应当具有如下特征：

　　（１）与临床上的标准治疗方案相比，通过纳米递送的方式可以增加药物在病灶区的富集或改变给药方式减轻病人痛苦，增加依从性；

　　（２）药物起效部位应当易于到达，如对于静脉输注的纳米机器，血管内起效药物优于胞外起效优于胞内起效；

　　５促进医用纳米技术行业发展的若干建议

　　智能纳米机器药物是高度交叉的多学科融合的领域。结合临床实践和交叉学科发展的内在动因，促进医用纳米技术的基础研究与临床应用更好地结合，在未来形成我国在医药卫生领域的关键核心技术体系。

　　（１）进一步促进多学科交叉融合。智能纳米机器作为未来医疗的重要组成部分，应当与医疗器械、临床治疗经验紧密结合，融入疾病诊疗流程。目前医用纳米材料研究者的背景主要是物理、化学、材料、生物和医学，着眼于纳米药物本身，而来自数学、计算机、机械、微电子等领域的新鲜血液可以为开发新型智能纳米机器及其配套医疗器械、操控软件注入活力。培养一批具有多学科交叉背景的学术带头人，协调不同背景的研究者集中突破重大科学问题。可以预见，未来的部分智能纳米机器将实现纳米药物、设备硬件以及人机交互界面的集成，提供一整套临床治疗方案。

　　（２）构建医用纳米技术产业生态圈。学习美国ＮＣＩＡｌｌｉａｎｃｅ和苏州纳米所—生物纳米科技园—纳米城三位一体的先进经验，围绕纳米科技人才聚集地布局纳米科技产业园，鼓励科研成果转让，释放基础研究优势，促进一批初创企业的快速成长，增加本土医疗器械与制药企业的国际竞争力。

　　参考文献

　　［１］总报告起草组，李志宏．应对人口老龄化战略研究总报告．老龄科学研究，２０１５，（３）：４—３８．

　　［２］ＺｈｏｕＭＧ，ＷａｎｇＨＤ，ＺｅｎｇＸＹ，ｅｔａｌ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄｉｔｓｐｒｏｖｉｎｃｅｓ，１９９０—２０１７：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ２０１７．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９４（１０２０４）：１１４５—１１５８．

　　［３］ＴｉａｎＹＨ，ＬｉＳＰ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ａｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｐｌａｔｆｏｒｍｕｓｉｎｇｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｎａｔｕｒａｌｍｅｍｂｒａｎｅｖｅｓｉｃｌｅｅｘｏｓｏｍｅｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１４，３５（７）：２３８３—２３９０．

　　李素萍１，２陆泽方１，２聂广军１，２赵宇亮１，２＊